Nature重大发现:较低亲和力激动型抗体疗效更优

2023-03-02 admin 96

Nature重大发现:较低亲和力激动型抗体疗效更优

长期以来,研究人员将高亲和力作为筛选治疗性抗体的关键标准。目前研究中的激动型抗体多数具有很高的亲和力,并且通过抗体的Fc功能进行交联,从而激活免疫细胞,但是这些抗体在临床中的疗效甚微,或具有较强的免疫不良反应。

近日,Nature期刊上发表了题为“Reducing affinity as a strategy to boost immunomodulatory antibody agonism”的文章。不同于以往的研究,该研究证明,激动型抗体不像传统的抗体,不需要具有很高的亲和力,其亲和力和激动活性之间的关系是“钟形的,在一定范围内随着亲和力降低,抗体的激动能力增强,但是当亲和力进一步降低时,抗体的激动活性减弱。在小鼠肿瘤动物模型中,低亲和力的抗体相比高亲和力的抗体具有更好的治疗效果。值得注意的是,对于存活下来的小鼠,再次接种肿瘤,这些小鼠依然能够完全抵抗肿瘤,这表明,低亲和力抗体的治疗在小鼠体内产生记忆型免疫细胞,从而可以长久保护小鼠免受肿瘤的伤害。

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细胞激活标记物CD23(上图)和CD86(下图)的表达水平(平均荧光强度MFI)与抗体亲和力(KD值)呈“钟形”关系

分子机制研究发现,中等亲和力的抗体可以更好地介导受体的聚集。进一步的研究证明,抗体介导的受体聚集需要双价的抗体,并且这种聚集更多是在细胞和细胞的交接面上。

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共聚焦显微镜观察发现受体聚集指数与抗体亲和力呈“钟”形关系